新星靶点FRα研究进展概览 全球讯息

2023-05-10 11:25:37 来源:药渡Daily

近日,ImmunoGen宣布其FRα ADC药物Elahere III期验证临床MIRASOL成功达到主要终点。受该消息影响,ImmunoGen股价大涨135.77%。


【资料图】

Elahere是一款靶向叶酸受体-α(FRα)的抗体偶联药物(ADC),主要适用于治疗FRα阳性对铂耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的成年患者,且这些患者之前接受过一到三种全身治疗方案。

此次公布的MIRASOL试验一共招募了453名患者,结果显示:Elahere治疗组相比于IC化疗组(卡铂+伊立替康),中位总生存期(mOS)从12.75个月延长到16.46个月,死亡风险降低33%;中位无进展生存期(mPFS)从3.98个月延长到5.62个月,疾病进展或死亡风险降低35%。Elahere组中研究者评估的客观缓解率(ORR)为 42.3%,包括12个完全缓解(CR),而IC化疗组为15.9%,无CR。安全性方面,与IC化疗相比,Elahere不良事件发生率更低,没有发现新的不良安全信号。

ImmunoGen 表示,随着MIRASOL试验获得成功,Elahere有潜力成为治疗FRα阳性的卵巢癌新标准。

FRα靶点简介

叶酸受体-α(FRα)是一种由FOLR1编码,位于细胞膜上的叶酸结合蛋白(糖基化磷脂酰肌醇锚定蛋白),其分子量约为38-40KD。FRα最初发现是作为叶酸结合蛋白,后来发现其除了运送叶酸外还参与调控肿瘤细胞的增殖和转移。

FRα靶向药物在癌症诊治中的临床应用

来源:Nature Reviews Clinical Oncology

正常组织中,FRα几乎不表达。但在肿瘤组织中,FRα却广泛高表达,特别是在非小细胞肺癌(14-74%)、三阴性乳腺癌(35-68%)、间皮瘤(72-100%)、上皮性卵巢癌(76-89%)等肿瘤中。因此,FRα成为开发肿瘤靶向药物的理想靶点。

FRα在肿瘤组织中高表达

来源:https://doi.org/10.1038/ s41571-020-0339-5

研究发现,FRα主要通过以下机制参与肿瘤调控:一方面,FRα与叶酸结合后,会启动细胞内调节信号网络,调节非受体酪氨酸激酶PEAK1的磷酸化,以促进ERK和STAT3的激活,进而调节肿瘤细胞的增殖和生长。另一方面,FRα通过下调细胞间粘附分子E-钙粘蛋白,使得肿瘤细胞发生转移。因此,理论上通过抑制FRα,可以控制肿瘤的转移和侵袭。然而,靶向FRα的药物研发却历经坎坷。

单抗、小分子偶联药物折戟,ADC带来曙光

FRα虽然是一个理想靶点,但其药物研发却并非一帆风顺。2013年,卫材研发的靶向FRα的人源化单抗Farletuzumab相继在上皮性卵巢癌、肺癌临床试验中失败;2014年,Endocyte公司研发的靶向FRα的小分子偶联药物Vintafolide也因为未达到临床试验主要终点,再度宣告失败。

直到2022年,美国Immunogen公司的Elahere(Mirvetuximab Soravtansine,IMGN853)改变了这一现状。Elahere作为一款FRα ADC,其选用微管抑制剂DM4作为毒素分子,由可裂解的linker SPDB连接至FRα受体。在一项关键临床II期SORAYA研究中,共招募106名FRα高表达的铂耐药卵巢癌患者。结果显示,研究者和BICR评估的ORR分别为32.4%和31.6%;mDOR分别为6.9和11.7个月;mPFS分别为4.3和5.5个月。

基于这一临床结果,FDA于2022年11月加速批准Elahere上市,FRα的成药性在ADC领域率先得到了验证。不过Elahere仍然存在很大的待优化空间。疗效方面,Elahere只对高表达FRα的卵巢癌患者有效,对FRα中低表达的患者则未能在统计学意义上提高PFS。安全性方面,眼毒 性是不能忽视的问题,包括视力模糊、角膜病等,在临床试验中,一名患者因视力障碍而终止治疗,还有31%的患者在使用Elahere时发生严重不良反应。另外,在Elahere的处方信息中,包含了眼毒 性的黑框警告。

2020年,华东医药与Immunogen达成独家临床开发及商业化协议,华东医药向Immunogen支付4000万元美元首付款和最高达2.65亿美元的里程碑费用,获得Elahere在大中华区的独家临床开发及商业化权益。

FRα尚处蓝海,后来者寻找突围通道

Elahere的缺陷,给了后来者突围机会。目前FRα赛道尚不拥挤,全球进入临床阶段的FRα ADC只有寥寥数款。

01Sutro Biopharma:STRO-002

STRO-002是美国Sutro公司开发的第三代ADC,其抗体部分使用的无细胞蛋白合成技术,以及通过非天然氨基酸进行ADC定点偶联技术,均有较高的技术壁垒,有望解决传统ADC非定点偶联所造成的产品在药学质量和药理等方面的问题。STRO-002采用的连接子为蛋白酶可裂解的Val-Cit-PABA,其小分子荷载为海洋提取物哈米特林的衍生物,这是一种新型微管抑制剂和P糖蛋白泵的弱底物,具有抵抗耐药的潜力。

在I期临床试验中,数据显示,在41名接受过至少2线治疗的铂耐药或复发卵巢癌患者中,ORR为31.7%,mPFS为4.3个月。其中FRα TPS>25%的人群中,32名可评估的受试者中,ORR为37.5%,mPFS为6.1个月。安全性方面,最常见的3-4级AE包括中性粒细胞减少症和关节痛。

2021年,天士力生物获得Sutro独家许可,在区域内(即中国大陆、中国香港及澳门特别行政区、中国台湾地区)独家开发、注册、商业化STRO-002。根据协议约定,天士力将向Sutro支付4000万美元首付款和潜在最高3.45亿美元的开发及商业化里程碑付款,以及约定比例的销售额提成。

02 卫材:MORAb-202

MORAb-202是由卫材研发的一款FRα ADC药物,由抗FRα单抗Farletuzumab、可剪切linker和微管蛋白抑制剂艾日布林偶联而成。

在2022 ASCO年会上,卫材公布了MORAb-202的临床研究Study 101数据,队列1的24名患者接受了0.9mg/kg剂量药物治疗,ORR为31.6%;队列2的21名患者接受了1.2mg/kg药物治疗,ORR为50.0%。安全性方面,最常见的TEAE为间质性肺病(ILD),大部分为低级别。

2021年,BMS和卫材宣布共同开发和商业化MORAb-202,根据协议条款,BMS将向卫材支付6.5亿美元的首付款,及高达24.5亿美元的潜在里程碑费用。卫材负责MORAb-202在日本、中国、亚太地区、欧洲的销售,BMS则负责在美国和加拿大的销售。

03百奥泰:BAT8006

百奥泰在2021年相继终止2款ADC(BAT8001、BAT8003)的后续开发后,继续死磕这一领域。2022年3月,CDE官网显示,百奥泰的BAT8006临床试验申请获批,用于治疗晚期实体瘤患者。

BAT8006由重组人源化抗FRα抗体与毒 性小分子拓扑异构酶I抑制剂,通过自主研发的可剪切连接子连接而成,具有高效的抗肿瘤活性,毒素小分子有很强的细胞膜渗透能力,具备旁观者效应,能够有效克服肿瘤细胞的异质性。同时,BAT8006具有很好的稳定性和安全性,血浆中释放的毒素小分子极低,降低了脱靶毒 性的风险。初步数据显示,6名卵巢癌患者中4名治疗效果为部分缓解(PR),2名为疾病稳定(SD)。BAT8006是首 款进入临床的国产FRα ADC。

小 结

总的来说,FRα靶点的难度较高,全球范围内研发的企业也较少,不过这并不意味着FRα赛道的竞争不激烈。后来者要想脱颖而出,既要做到药物疗效突出,又要控制不良反应,这将是一个不小的挑战。不过高风险往往意味着高回报,FRα作为竞争较少但有明确成药可能的ADC靶点,可避免同质化竞争,形成差异化优势,对于意图布局ADC的国内药企来说,与其在红海靶点内卷,不如试试这个赛道。

参考来源

1.Mariana Scaranti et al,Exploiting the folate receptor α in oncology,Nat Rev Clin Oncol . 2020 Jun;17(6):349-359.

2.《研究报告 | FRα靶点在研现状》,bioSeedin柏思荟,2021-08-11.

3.https://www.sutrobio.com/wpcontent/uploads/2020/12/SutroBiopharma_Corporate-Deck_6.1.21_Final-Website.pdf.

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